Наше совместное исследование с МНОИ МГУ, Сеченовским университетом и ГКБ им. Давыдовского впервые продемонстрировало возможность бесконтактного разрушения метастазов в печени ex vivo (вне организма) с помощью метода гистотрипсии с кипением под ультразвуковым контролем. Результаты работы были опубликованы в высокорейтинговом журнале Ultrasound in Medicine and Biology (Q1, IF 2.9) в статье «Boiling histotripsy ex vivo in human liver metastases of various origin».
Поражение печени метастазами (вторичными злокачественными новообразованиями) – одна из самых частых причин смерти онкологических пациентов. Метастазы в печени встречаются у 25% всех онкобольных и у 50% пациентов с колоректальным раком. В настоящее время стандартом лечения является хирургическое удаление, однако оно доступно менее чем для 20% пациентов. Медикаментозная терапия нередко характеризуется ограниченной эффективностью и системной токсичностью, а существующие термические методы локальной абляции ненадежно контролируемы по УЗИ и подвержены эффектам тепловой диффузии и перфузии вблизи крупных сосудов.
Идея метода гистотрипсии с кипением (ГК) заключается в фокусировке периодической последовательности высокоамплитудных ультразвуковых импульсов миллисекундной длительности от излучателя, расположенного вне тела пациента, через кожу и здоровые ткани на патологическую область. Разрушение происходит не за счет нагрева, а механически – при воздействии на ткань нелинейных акустических волн с ударными фронтами. Этот подход позволяет дистанционно «перемалывать» нежелательную ткань в бесструктурную суспензию без повреждения окружающих здоровых структур, а весь процесс контролируется с помощью стандартного диагностического УЗИ.
В нашем исследовании использовались 18 образцов метастазов в печени от пяти пациентов с различными первичными опухолями (рак желудка, толстой кишки, молочной железы и меланома кожи). Часть пациентов предварительно получала курсы противоопухолевой терапии. Перед ГК‑воздействием мы измеряли жесткость метастазов методом эластографии сдвиговой волной, поскольку восприимчивость ткани к механическому разрушению зависит от ее упругих свойств. Затем в каждом образце под УЗИ-контролем в режиме реального времени проводилось объемное разрушение, которое анализировали на макроуровне (разрезом образцов), на микроуровне (гистологическим анализом с различными окрасками) и на ультраструктурном уровне (методами просвечивающей и сканирующей электронной микроскопии).
УЗИ-снимок в процессе получения механического разрушения (гистотрипсии) метастаза в печени; гистологический микропрепарат метастаза в печени с полученным объемным разрушением в толще опухолевой ткани;
приближенная на гистологическом препарате граница разрушения (слева – интактная ткань опухоли, справа – уже разрушенная ткань);
изображение поврежденной после воздействия ультразвуком ядра опухолевой клетки, полученное с помощью электронного микроскопа
Результаты показали:
- Метастазы значительно жестче здоровой ткани печени, что совпадает с клиническими данными in vivo и подтверждает релевантность нашей ex vivo модели.
- Ключевым фактором, определяющим устойчивость к ГК, оказалась не столько общая жесткость, сколько внутренняя структура опухоли.
- В метастазах с зонами некроза (спонтанного или после терапии) разрушение происходило быстро и эффективно, тогда как фиброзные метастазы (после лучевой терапии) требовали значительно большего числа импульсов, так как плотная коллагеновая ткань более устойчива к механическому воздействию.
- Электронная микроскопия подтвердила, что метастазы разрушаются до уровня отдельных клеточных органелл и коллагеновых волокон.
(слева) метастаз со спонтанным некрозом без предварительного лечения – полная гомогенизация целевого объема,
(по центру и справа) метастазы со значительным фиброзом (голубые участки), вызванным предварительными курсами лучевой терапии – (по центру) селективная гомогенизация нефиброзных компонентов опухоли при 100 имп/точку, (справа) полная гомогенизация целевого объема с фиброзом при 200 имп/точку
Полученные нами результаты впервые показывают, что гистотрипсия с кипением может быть эффективна для различных типов метастазов в печени, причем ключевым фактором является структура опухоли. Опухоли с некрозом можно разрушать быстрее, уменьшая число импульсов, тогда как фиброзные опухоли требуют больших доз воздействия для полного разрушения, при этом меньшие дозы селективно разрушают нефиброзные компоненты.
Это открывает путь к персонализированному планированию лечения: в зависимости от того, какие изменения произошли в опухоли после предшествующей терапии, можно адаптировать параметры ГК, чтобы достичь максимальной эффективности за минимальное время. При успешном внедрении метода в клиническую практику в будущем он позволит проводить бесконтактное лечение метастазов в печени у большего числа пациентов, снижая риски за счет неинвазивности вмешательства, а также стоимость процедуры за счет УЗИ-контроля вместо МРТ.
Подробнее – в полном тексте статьи.
